四唑蟲酰胺（tetraniliprole，開發(fā)代號(hào)：BCS-CL73507）是由拜耳公司開發(fā)的新型鄰甲酰胺基苯甲酰胺類廣譜殺蟲劑；該殺蟲劑是氯蟲苯甲酰胺、溴氰蟲酰胺等雙酰胺類化合物家族中的新成員，均為魚尼丁受體激動(dòng)劑；國際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（IRAC）將其歸類為第28組。四唑蟲酰胺在低劑量下即可高效防治水稻、果樹、蔬菜和其他農(nóng)作物上的多種鱗翅目（Lepidoptera）、鞘翅目（Coleoptera）、雙翅目(Diptera）害蟲，尤其對(duì)二化螟、甜菜夜蛾、薊馬等害蟲防治效果顯著。該藥劑使用方式簡(jiǎn)單，葉面處理、土壤處理、種子處理均可。
1 化學(xué)名稱
四唑蟲酰胺中文化學(xué)名稱：1-(3-氯-2-吡啶基)-4′-氰基-2′-甲基-6′-甲基氨基甲?；?3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-甲酰苯胺；中文通用名稱：四唑蟲酰胺（其他名稱：氟氰蟲酰胺）；CAS登錄號(hào)：1229654-66-3；分子式：C22H16ClF3N10O2；相對(duì)分子質(zhì)量：544.88；結(jié)構(gòu)式見圖1。
圖 1 四唑蟲酰胺結(jié)構(gòu)式
2 作用機(jī)理
四唑蟲酰胺是一種作用于昆蟲魚尼丁受體的肌肉毒劑。魚尼丁受體是調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子有序釋放的選擇性離子通道，即調(diào)控細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度平衡的四聚體通道蛋白。四唑蟲酰胺與昆蟲魚尼丁受體發(fā)生高度親和性結(jié)合后，Ca2+釋放通道將持續(xù)開放，使得平滑肌和橫紋肌細(xì)胞內(nèi)貯存的鈣離子釋放失控和流失，導(dǎo)致肌肉細(xì)胞收縮功能癱瘓從而達(dá)到殺死昆蟲的目的。
3 合成方法
楊吉春等于2015年對(duì)四唑蟲酰胺拜耳公司發(fā)明公開的專利進(jìn)行了綜述，具體合成路線見圖2。
圖 2 四唑蟲酰胺合成路線
印度農(nóng)業(yè)科技公司的Karri等對(duì)四唑蟲酰胺的合成路線做了較為深入的研究，并陸續(xù)公開了2項(xiàng)與之合成方法相關(guān)的專利：專利WO2019224678和專利WO2020016841。由于Karri等設(shè)計(jì)的合成方法具有原料易得、條件溫和、操作簡(jiǎn)單和收率高等特點(diǎn)，具有很高的研究?jī)r(jià)值，故本文對(duì)印度農(nóng)業(yè)科技公司的這2項(xiàng)專利進(jìn)行詳細(xì)梳理，并簡(jiǎn)要羅列了其專利中以下幾種關(guān)于四唑蟲酰胺及關(guān)鍵中間體II-1的合成方法。
3.1 四唑蟲酰胺合成方法1
專利WO2019224678中，以三氯乙酰氯（1）和2-甲氧基丙烯（4）為起始原料經(jīng)脂肪碳?；?、Wohl-Ziegler反應(yīng)、縮合、環(huán)合氧化、酰胺化制得四唑蟲酰胺（I-1）。具體合成路線見圖3。
圖 3 四唑蟲酰胺合成路線1
3.2 四唑蟲酰胺合成方法2
與合成方法1相比，專利WO2020016841中的合成方法主要在反應(yīng)原料和反應(yīng)順序上進(jìn)行了調(diào)整。經(jīng)初始原料草酰氯（2）和2-甲氧基丙烯（4）發(fā)生脂肪碳?；磻?yīng)后，產(chǎn)物(E)-4-甲氧基-2-氧代戊-3-烯酰氯（V-2）首先與2-氨基-5-氰基-N,3-二甲基苯甲酰胺（Ⅵ-1）進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，之后依次進(jìn)行溴化、縮合、環(huán)合制得目標(biāo)產(chǎn)物四唑蟲酰胺（I-1）。具體反應(yīng)路線見圖4。
圖 4 四唑蟲酰胺合成路線2
3.3 關(guān)鍵中間體II-1的合成方法
1-(3-氯-2-吡啶基)-3-{[5-(三氟甲基)-2H-四唑-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸（Ⅱ-1）是合成四唑蟲酰胺的關(guān)鍵中間體，關(guān)于Ⅱ-1的合成方法，Karri等在專利WO2019224678中進(jìn)行了詳細(xì)的研究并給出了多種合成方法，以下簡(jiǎn)要介紹其中2種收率較高的合成方法。
合成方法1：以草酰氯單乙酯（3）和2-甲氧基丙烯（4）為起始原料，step 4中以乙酸作為反應(yīng)溶劑，其他反應(yīng)條件和操作方法與四唑蟲酰胺合成方法1基本相同，也可以高產(chǎn)率制得中間體Ⅱ-1。具體合成路線見圖5。
圖 5 中間體II-1合成路線1
合成方法2：以三氯乙酰氯（1）和2-甲氧基丙烯（4）為起始原料，在氯苯溶液中經(jīng)脂肪碳酰化反應(yīng)生成(E)-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮（V-1）后，產(chǎn)物V-1在溴的氯苯溶液中繼續(xù)進(jìn)行鹵化反應(yīng)生成(E)-5-溴-1,1,1-三氯-4-甲氧基戊-3-烯-2-酮（Ⅳ-1），之后Ⅳ-1采用“一鍋法”依次進(jìn)行縮合、環(huán)合、脫水、氧化即可制得目標(biāo)中間體Ⅱ-1。本合成方法的優(yōu)點(diǎn)在于step 3～6采用“一鍋法”制取Ⅱ-1，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，避免了冗長(zhǎng)的后處理過程，并且最后一步氧化反應(yīng)使用的是冰醋酸和水作氧化反應(yīng)溶劑取代傳統(tǒng)方法中以稀硫酸作為氧化反應(yīng)溶劑。具體反應(yīng)路線見圖6。
圖 6 中間體II-1合成路線2
4 產(chǎn)品復(fù)配研究
農(nóng)藥的復(fù)配是延緩和解決害蟲抗藥性問題的重要手段，在害蟲治理方面，大多都會(huì)采用農(nóng)藥復(fù)配方案。具有增效作用的農(nóng)藥復(fù)配組合物可以擴(kuò)大防治譜、降低劑量率、改善生物學(xué)特性、減少環(huán)境污染、對(duì)人畜安全且環(huán)境相容性好且害蟲更不易產(chǎn)生抗性。針對(duì)四唑蟲酰胺的復(fù)配，國內(nèi)有如下研究。
夏寶成發(fā)明公開了一系列含四唑蟲酰胺的殺蟲組合物：一種含有四唑蟲酰胺和抗生素類的殺蟲組合物、一種含有四唑蟲酰胺和新煙堿類的殺蟲組化合物、一種含四唑蟲酰胺的殺蟲組合物。發(fā)明的這3種殺蟲組合物均由活性成分A（四唑蟲酰胺）和相應(yīng)活性成分B的其中一種按質(zhì)量比1∶80～80∶1組成。經(jīng)室內(nèi)生物活性測(cè)定和全國各地不同地方田間試驗(yàn)得出四唑蟲酰胺與活性成分B復(fù)配后對(duì)稻縱卷葉螟、稻飛虱、甘藍(lán)甜菜夜蛾等常見害蟲防效均在95%以上，優(yōu)于單劑防效，增效作用明顯。陳超等發(fā)明公開了一種含四唑蟲酰胺、聯(lián)苯菊酯或溴氰菊酯的殺蟲劑組合物。有效成分由A和B組成，其中A為四唑蟲酰胺，B為聯(lián)苯菊酯或溴氰菊酯，有效成分的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%～90%。該復(fù)配殺蟲劑對(duì)防治稻縱卷葉螟效果突出，可有效減緩稻縱卷葉螟的抗藥性，并對(duì)稻縱卷葉螟有速效性和長(zhǎng)效性。該殺蟲劑組合物室內(nèi)生測(cè)對(duì)稻縱卷葉螟的增效比為20∶1～1∶20。張坤等發(fā)明公開了一種含有氟氰蟲酰胺（四唑蟲酰胺）的殺蟲組合物，其有效成分為氟氰蟲酰胺、呋蟲胺或環(huán)蟲酰肼。二者的質(zhì)量比為50∶1～1∶50，組合物中有效成分的總質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%～85%。田間藥效試驗(yàn)表明氟氰蟲酰胺與呋蟲胺的復(fù)配組合物對(duì)二化螟、棕櫚薊馬和褐飛虱防治效果突出，氟氰蟲酰胺與環(huán)蟲酰肼的組合物對(duì)十字花科蔬菜上的小菜蛾和斜紋夜蛾等害蟲有突出的防治效果。以上組合物的速效性和持效性均比單劑有很大的提高。羅昌炎等發(fā)明公開了含有活性化合物硫蟲酰胺和四唑蟲酰胺的殺蟲組合物，其質(zhì)量比為50∶1～1∶50。此殺蟲組化合物用于預(yù)防和控制動(dòng)物害蟲，可制作成水懸浮劑、種子處理干粉劑、靜電油劑等多種劑型。大量室內(nèi)生物活性測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表明：硫蟲酰胺與四唑蟲酰胺殺蟲復(fù)配組合物對(duì)昆蟲綱、蛛形綱、線蟲綱的動(dòng)物害蟲具有顯著的作用，是真正的協(xié)同效應(yīng)。
5 登記情況
2020年3月10日，拜耳作物科學(xué)的殺蟲劑Vaygeo 200 SC（200 g/L四唑蟲酰胺懸浮劑）在澳大利亞農(nóng)藥和獸藥管理局（APVMA）獲得批準(zhǔn)登記，用于防治杏樹、澳大利亞堅(jiān)果、仁果、核果上的多種鱗翅目、鞘翅目、雙翅目害蟲。這是含四唑蟲酰胺活性成分農(nóng)藥首次在澳大利亞作為新有效成分登記。
2020年3月19日，拜耳作物科學(xué)研發(fā)的含活性成分tetraniliprole的1個(gè)原藥和4個(gè)制劑獲得了加拿大害蟲管理監(jiān)管局（APMRA）批準(zhǔn)登記，并以產(chǎn)品名稱Vayego進(jìn)行銷售，產(chǎn)品有效期至2025年12月31日。制劑產(chǎn)品分別為Tetraniliprole 200 SC、Tetraniliprole 480 FS、Tetrino、Tetraniliprole 200 SC Turf Insecticide，可高效防治馬鈴薯、玉米、大豆等糧食作物及果樹、蔬菜和草坪上的一系列害蟲。2020年6月2日，新西蘭環(huán)境保護(hù)局批準(zhǔn)含活性成分tetraniliprole的全新殺蟲劑Vayego在新西蘭有條件的使用，這是新西蘭首次批準(zhǔn)含此類活性成分的產(chǎn)品。該產(chǎn)品可用于防治蘋果、梨、葡萄和核果類作物上的蘋果蠧蛾、卷葉蛾和其他害蟲。2020年9月30日，我國批準(zhǔn)登記了拜耳公司的四唑蟲酰胺90%的原藥和200 g/L的懸浮劑，主要用于防治甘藍(lán)甜菜蛾。拜耳在中國開展的18%四唑蟲酰胺懸浮劑登記藥效試驗(yàn)表明該產(chǎn)品在甘藍(lán)甜菜蛾低齡幼蟲期對(duì)水噴霧使用時(shí)，以有效成分22.5～30 g/hm2劑量下，防效為80%～95%。
此前，四唑蟲酰胺已經(jīng)在津巴布韋、韓國、柬埔寨取得了登記。近日，美國也正在擬批準(zhǔn)登記拜耳公司的殺蟲劑四唑蟲酰胺，用于蔬菜、大豆、堅(jiān)果等農(nóng)作物上的害蟲防治。
6 小結(jié)與展望
四唑蟲酰胺是一種具有雙酰胺結(jié)構(gòu)的新型廣譜殺蟲劑，可高效防治水稻、玉米、馬鈴薯、果樹等農(nóng)作物上的害蟲，對(duì)哺乳動(dòng)物和其他非靶標(biāo)動(dòng)物安全，但對(duì)一些水生無脊椎動(dòng)物和蜜蜂具有較高風(fēng)險(xiǎn)，在使用時(shí)應(yīng)格外注意。目前四唑蟲酰胺產(chǎn)品劑型相對(duì)單一，登記數(shù)量較少，相信隨著四唑蟲酰胺研究的更進(jìn)一步深入，其市場(chǎng)開發(fā)前景廣闊。 （節(jié)選自：《農(nóng)藥》2021年第1期）
